Инхибиторите на тирозин киназа са лекарства, използвани в терапията на рак. Действието на тази група вещества се основава на блокиране на специфичен вид ензими - тирозин кинази. Проучвания от последните 30 години показват, че тези ензими показват повишена активност в рамките на неопластични лезии. Инхибиторите на тирозин киназа се използват в таргетната терапия срещу ракови клетки.

Инхибитори на тирозин киназа(TKI, тирозин киназни инхибитори) принадлежат към групата на молекулярно насочените лекарства и се използват при лечението на рак. Когато се използват като част от таргетната терапия, те действат селективно и дават значително по-малко странични ефекти.

Какво е фармакотерапия на рак?

Основният метод за фармакологично лечение на неопластичните промени е химиотерапията. В резултат на увреждане неопластичните клетки могат да се делят по неограничен начин. Те също не са обект на естествената програма за клетъчна смърт или апоптоза. Механизмът на действие на лекарствата от тази група се основава на блокиране на клетъчното делене и иницииране на тяхната смърт.

Основният проблем с химиотерапията е, че цитостатичните лекарства са токсични както за болните, така и за здравите клетки. Те блокират деленето на клетките в цялото тяло. Те увреждат особено онези тъкани, в които се произвеждат големи количества нови клетки, например костния мозък. Този механизъм е отговорен за сериозните странични ефекти на химиотерапията.

В момента търсенето на нови противоракови лекарства се фокусира върху вещества, които ще бъдат вредни за раковите клетки, доколкото е възможно, без да унищожават здравите. Благодарение на големия напредък в областта на молекулярната биология, стана възможно да се създадат лекарства, които действат различно от класическите цитостатици. Този нов подход се нарича таргетна терапия.

Таргетната терапия се основава на блокиране на пътя на сигналите, които стимулират деленето на раковите клетки. Той се фокусира върху специфичното увреждане на предаването на информация, а не върху самото клетъчно делене. Благодарение на този подход новите лекарства са по-селективни срещу раковите клетки от класическите цитостатици. Инхибиторите на тирозин киназа са такива препарати.

Как възникват неопластичните промени?

Раковите клетки се образуват върхуефектът от мутациите в ДНК, т.е. генетичния материал, който съдържа информация за правилното им функциониране. Въпреки това, не всичките му увреждания водят до образуване на рак. Промяната трябва да се отнася до информация за жизнения цикъл и разделението. Здравите клетки се делят, когато получат сигнал, че е необходим. Ако са повредени, те се подлагат на апоптоза или програмирана смърт. Раковите клетки нямат тази регулация и поради това се делят неконтролируемо.

ДНК мутации могат да възникнат спонтанно. Въпреки това, неопластичните промени най-често се причиняват от външен фактор. Това могат да бъдат химически мутагени, т.е. различни видове токсични вещества, които имат токсичен ефект върху генетичния материал. Например такива токсини се съдържат в цигарения дим. Съществуват и физически мутагени. Тази група включва различни видове радиация, напр. UV.

Способността за предизвикване на неопластични промени се притежава и от онкогенните вируси. Това се дължи на начина, по който се размножават в човешките клетки. Вирусите въвеждат своя генетичен материал в нашата ДНК, причинявайки промени в нея. Проучванията показват, че понякога тези модификации се правят в синтеза на тирозин кинази. Промените от този тип нарушават контрола на тялото върху циклите на клетъчно делене.

Каква е функцията на тирозин киназите?

Тирозин киназите са ензими, които действат като регулаторни протеини. Те се използват за предаване на информация за основните функции на клетката, като растеж, движение или делене. Тирозин киназите, увредени от мутации, изпращат невярна информация, което води до образуването на неопластични промени.

Тези ензими могат да бъдат разделени на две групи: рецепторни кинази, разположени върху клетъчните мембрани и цитоплазмени кинази, разположени вътре в клетката. Рецепторните протеини в мембраните получават информация отвън на клетката под формата на химически молекули, които се прикрепят към тях. Такава информация може да бъде например повикване за започване на клетъчно делене.

Вътреклетъчните тирозин кинази са отговорни за предаването на сигнал от рецепторните протеини в клетката. Стимулирането на киназите задейства протеинова каскада, която води до сигнална трансдукция към клетъчното ядро. Ако това е информация за започване на клетъчно делене, то ще започне, след като бъде предадено от цитоплазмени кинази, които преди това са били стимулирани от рецепторни кинази. Тази регулаторна система гарантира, че всички здрави клетки в тялото функционират ефективно.

Какви са ефектите от увреждането на функцията на тирозин киназа?

Мутацията може да доведе донарушения на този начин на предаване на информация в клетката. Мутантните тирозин кинази непрекъснато предават информация за началото на клетъчното делене. Те не се регулират от сигнални молекули. Това води до неконтролирано размножаване на клетките и оттам до образуване на неопластични промени.

Доказано е, че много злокачествени неоплазми, включително левкемия, показват повишена активност на тирозин киназите. Мутиралите протеини в тези неопластични лезии абсорбират и предават сигнали твърде интензивно. Това води до нарушаване на клетъчните процеси като размножаване и програмирана смърт.

Дисрегулация може да възникне и чрез активиране на автосекреторния ензим. Поради грешка тирозин киназата стимулира синтеза на собствен протеин-активатор. Този протеин активира киназа, която повторно стимулира синтеза на активатор. Това създава самоусилваща се реакционна верига. Този тип грешка във функционирането на тирозин киназите се наблюдава при рак на гърдата, рак на яйчниците, рак на пикочния мехур и рак на мозъка, наред с други.

Как действат инхибиторите на тирозин киназа?

Механизмът на действие на инхибиторите на тирозин киназа се основава на прикрепването на тези лекарства към активния център на ензима. По този начин лекарството блокира активирането на тирозин киназата. Последствието е, че предаването на информация към ядрото за началото на нов дял е спряно.

Инхибиторите на тирозин киназата са ефективни лекарства. Те показват селективност спрямо неопластичните клетки, поради което причиняват по-малко странични ефекти от класическите цитостатици. Предимството на тези лекарства е също, че повечето от тях се приемат през устата. Това повишава комфорта при приемане и елиминира усложненията, свързани с интравенозното приложение. Тяхната безопасност на употреба, както и техният синергичен ефект означава, че те могат да се използват заедно с класически цитостатици.

Инхибиторите на тирозин киназа сега се използват успешно в терапията на рак. Проучванията за нови лекарства от тази група все още продължават. Много инхибитори на тирозин киназа са в процес на клинично разработване.

Инхибиторите на тирозин киназа са разделени на нерецепторни и рецепторни лекарства.

Нерецепторни инхибитори на тирозин киназа

Лекарствата от тази група са особено активни срещу ракови клетки на хронична миелоидна левкемия и остра лимфоцитна левкемия. Тази терапевтична група включва:

  • иматиниб - първото регистрирано лекарство, което блокира активността на тирозин киназите. Използва се при лечение на левкемия и неоперабилни ракови заболявания на стомашно-чревния тракт. Лечението с иматиниб ви позволява да постигнетевисок процент на ремисия с относително ниски токсични ефекти. Най-големият проблем при терапията с това лекарство е резистентността. Може да се развие по време на лечението, но неопластичните лезии също могат да бъдат първично резистентни към иматиниб при някои пациенти. Това се отнася за 20-30% от пациентите, подложени на лечение за първи път
  • дазатиниб - използва се при лечението на хронична миелоидна левкемия в случай на резистентност към иматиниб
  • нилотиниб - също се използва при резистентност към иматиниб

Инхибитори на рецепторната тирозин киназа

Тази група лекарства включва инхибитори на рецепторни кинази, разположени на повърхността на клетъчните мембрани. В зависимост от вида на рецептора, върху който действа инхибиторът, той може да бъде разделен на три типа:

Инхибиторите на епидермалния растежен факторсе използват при лечението на злокачествени новообразувания, например колоректален, цервикален, белодробен или простатен рак.

  • гефитиниб
  • erlotynib
  • лапатиниб

Инхибитори на рецептора на съдов ендотелен растежен факторблокират образуването на нови кръвоносни съдове в неопластични лезии. Почти всички неопластични тумори секретират съдов ендотелен растежен фактор в отговор на кислороден дефицит. Стимулира образуването на кръвоносни съдове в неопластичната област. Това позволява оксигенация на тумора и по-нататъшното му разширяване. Чрез използване на инхибитори на подходящите тирозин кинази, този процес може да бъде блокиран. Тази група лекарства включва:

  • семаксиниб
  • ваталаниб
  • sunitynib
  • сорафениб

Инхибиторите на рецепторния фактор на растежа на тромбоцититесе използват при лечението на миелоидна левкемия, глиобластом и много други видове рак. Използват се и като имуносупресори при ревматоиден артрит. Тази група включва: tandutinibleflunomid

Странични ефекти на инхибиторите на тирозин киназа

Нежеланите ефекти на тези лекарства се наблюдават при над 70% от пациентите. За щастие те обикновено имат умерено до леко ниво на тежест. Интерстициалната пневмония е сериозно усложнение на терапията, но се среща много рядко Най-честите нежелани реакции:

  • диария
  • промени в кожата
  • слабост
  • чернодробна дисфункция
За автораСара Яновска, магистър по фармацияДокторант по интердисциплинарни докторанти в областта на фармацевтичните и биомедицинските науки в Медицински университет в гр.Люблин и Института по биотехнология в Бялисток. Завършил фармацевтични изследвания в Медицинския университет в Люблин със специализация по растителна медицина. Тя придобива магистърска степен, защитавайки дисертация в областта на фармацевтичната ботаника за антиоксидантните свойства на екстракти, получени от двадесет вида мъхове. В момента в изследователската си работа той се занимава със синтеза на нови противоракови вещества и изследване на техните свойства върху ракови клетъчни линии. Две години работи като магистър фармация в открита аптека.

Прочетете повече статии от този автор

Категория:

Онкология