Протеинът p53 обикновено се нарича "пазител на генома" поради ключовата функция, която играе в защитата на нашата ДНК. Последствие от анормалната функция на протеина р53 в клетката, причинена например от генетични мутации, е образуването на различни видове неоплазми. Какви други функции изпълнява протеинът p53 в клетката?

p53 протеинътизвестен също катоTP53е протеинът, който се намира в клетъчното ядро ​​на всяка клетка. Протеинът p53 обикновено се нарича "пазител на генома", тъй като е от съществено значение за регулирането на възстановяването на ДНК и клетъчното делене. Протеинът p53 е открит през 1979 г. от Арнолд Левайн, Уилям Олд и Дейвид Лейн. Въпреки това, първите доказателства за съществуването на този протеин предполагат резултатите от експерименти с вируса SV40. Мишките, заразени със SV40, имат дисрегулиран протеин, който води до ракови клетки. По-късно този протеин най-накрая е идентифициран като p53 и сега е един от най-изучаваните протеини в онкологията. Протеинът p53 може да съществува в няколко изоформи в клетка. Общо са идентифицирани около 12 човешки изоформи на p53 протеин, например p53α, p53β, p53γ, които се различават по структура.

Протеин p53 - какви са неговите функции?

p53 протеинът е изграден от различни фрагменти, наречени домейни. Всеки от домейните има строго определени функции. Централната част е ДНК-свързващият домен, който е отговорен за специфичното за последователността свързване на протеина p53.

Това е много важно, защото протеинът p53 функционира като т.нар транскрипционен фактор, който се свързва директно с ДНК и контролира експресията на ключови клетъчни гени, например свързани с възстановяване на ДНК или програмирана клетъчна смърт. Други домени, като TAD1 и TAD2, са разположени в N-края на протеина p53 и са отговорни за увеличаване или намаляване на експресията на целевите гени.

Обратно, домейните в C-края на p53 могат да взаимодействат с други клетъчни протеини, които от своя страна могат да регулират активността на самия p53. Тази структура на протеина p53 му позволява да бъде "пазител на генома" и да контролира редица молекулярни процеси в клетката, като:

  • активиране на системи за възстановяване, когато възникнат трайни повреди в ДНК
  • инхибиране на клетъчния растеж чрез задържането им на контролните точки G1 / S, по време на които се извършва разпознаване на щети. Една клетка, спряна по този начин, има повече време за възстановяване на ДНК и едва след възстановяването тя ще продължи своя цикълмобилен
  • иницииране на програмирана клетъчна смърт, т.е. апоптоза, ако полученото увреждане на ДНК се окаже невъзможно за възстановяване
  • поддържане на нормални процеси на стареене на клетките, например реагиране на скъсяване на теломерите
  • поддържане на правилното състояние на стволовите клетки през целия живот на човек

Протеинът p53 е класифициран като туморен супресор поради неговите противоракови функции, което означава, че регулира клетъчното делене, спирайки растежа и деленето на раковите клетки.

p53 протеин - механизъм на действие

Когато ДНК в клетката е повредена от фактори като токсични вещества и ултравиолетови лъчи от слънчевата светлина, протеинът p53 "решава" дали ДНК ще бъде възстановена или дали увреждането е толкова сериозно, че цялата клетка трябва да се самовъзстановява унищожаване.

Ако ДНК може да бъде възстановена, протеинът p53 активира системите за възстановяване на ДНК. Обратно, ако ДНК не може да бъде възстановена, протеинът p53 предотвратява по-нататъшното делене на клетките и инициира апоптоза.

p53 протеин - генетични мутации

При хората протеинът p53 е кодиран от гена TP53 на късото рамо на хромозома 17. Наследствени или соматични (доживотни) мутации в гена TP53 могат да причинят загуба на контрол на клетъчното делене и неспособност за индуциране на апоптоза. В резултат на това увреждането на ДНК може да се натрупа в клетките, което може да доведе до неопластична трансформация.

Повече от половината човешки ракови заболявания от различен произход съдържат мутации в гена TP53. От своя страна, наследствените мутации предразполагат хората към неопластичен синдром, наречен Li-Fraumeni.

Повечето мутации в гена, кодиращ протеина p53, възникват в централната част на протеина, която е ДНК-свързващият домен. Тези мутации основно променят отделните аминокиселини в протеина p53, които му пречат да се свърже с ДНК.

Шестте най-често срещани мутации на TP53 при рак са R175, G245, R248, R249, R273 и R282. Освен че пречат на свързването с ДНК, тези мутации могат да дадат на p53 нови функции и например да увеличат туморната инвазивност и способността му да метастазира.

p53 протеин - и рак

Генетичният анализ на много човешки ракови заболявания разкрива основната роля на протеина p53 в потискането на развитието на рак. Соматични мутации в гена TP53 са открити и при други видове рак, като:

  • lymphiaki
  • левкемии
  • колоректален рак
  • рак на пикочния мехур
  • рак на белия дроб
  • рак на яйчниците
  • рак на гърлото
  • рак на мозъка
  • рак на костите
  • рак на черния дроб

В някоив случаите, мутации в гена, кодиращ протеина р53, могат да показват по-лоша прогноза на тумора. Например, доказано е, че при рак на гърдата с мутация в гена TP53 туморите са склонни да имат по-лоша прогноза. Това означава, че те са по-агресивни, устойчиви на лечение с някои противоракови лекарства и причиняват по-чести рецидиви.

В допълнение, соматични мутации в гена TP53 се откриват в почти половината от всички ракови заболявания на белия дроб. Ракът на белия дроб може да бъде широко класифициран в два вида: дребноклетъчен рак на белия дроб и недребноклетъчен рак на белия дроб, въз основа на размера на клетките. Дребноклетъчният рак на белия дроб почти винаги носи мутации в гена TP53.

Също така си струва да знаете, че някои микроорганизми, например онкогенни вируси, могат да повлияят на функционирането на протеина p53. Протеинът E6, кодиран от човешкия папиломен вирус (HPV), се свързва и инактивира протеина p53, което води до образуването на рак на маточната шийка.

Прочетете повече: Папиломът може да причини рак. Какво представлява човешкият папиломен вирус?

Протеин p53 - синдром на Li-Fraumeni

Въпреки че соматични мутации в гена TP53 се срещат при много видове рак, синдромът на Li-Fraumeni изглежда е единственият раков синдром, свързан с наследствени мутации в този ген.

Синдромът на Li-Fraumeni е много рядко заболяване, при което наследяването само на едно нефункционално копие на гена, кодиращ протеина p53 от вашите родители, ви предразполага към редица ракови заболявания в ранна зряла възраст (включително рак на гърдата).

Най-малко 140 различни мутации в гена TP53 са описани при хора със синдром на Li-Fraumeni.

  • Карценогенеза, или рак
  • Какво е мутация на рак?
  • Рак и гени. Наследствени неоплазми. Проверете дали сте изложени на риск

Категория:

Онкология